薏辛除湿止痛胶囊的开发研究

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1993 年3月至2002年7月，笔者在自拟经验方基础上，通过大量临床应用和实验研究，研发了国药准字B20020225薏辛除湿止痛胶囊（原名关节康胶囊)。该组方来自笔者的经验方（当归、白芍、白术、意苡仁、制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛、甘草等)。

方中当归苦辛甘温，既可以补营血之虚，又可温行血脉之滞;白芍酸苦微寒，益阴敛营，与当归相合，养血活血，以充血脉。白术性味苦、甘温，入脾、胃经，功能健脾益气，燥湿利水。薏苡仁性味甘淡、凉，入脾、胃、肺经，功能健脾渗湿，除痹止痛，可用于湿痹拘挛之症。祖国医学认为痹证的发生，内因是气血不足，营卫不固，致使风、寒、湿三邪乘虚而入。当归、白芍与白术、薏苡仁合用益气养血，健脾祛湿，活血散瘀，舒筋止痛。四味对痹证的康复保健起到了促进作用，故作为君药和臣药。制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛六味药为佐药。制附子辛、甘、大热。回阳救逆，逐风寒祛湿邪，可用于寒湿痹痛。桂枝辛、甘、温，温通经脉，可用于关节痹痛。乌梢蛇性味甘、平，有祛风、通络、止痛作用，可治疗风湿顽痹，麻木拘挛。地龙咸、寒，清热定惊，通利，主治关节痹痛，肢体麻木，半身不遂；二味药合用加强了祛湿通络，治疗痹证的作用。牛膝苦、酸、平，补肝肾、强筋骨、逐瘀通经，可用于腰膝酸痛，筋骨无力。细辛辛、温，祛风散寒，通窍止痛。甘草为使药，该药味甘、性平，入心、肺、脾、胃经，具有补脾益气、清热解毒、去痰止咳、缓急止痛、调和诸药的作用。

综观全方，以当归、白芍、白术、薏苡仁补血，益气，健脾为主；以制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛等祛风散寒，逐瘀通络，消肿止痛；合而用之，扶正祛邪，散寒除湿，活血止痛。主要用于痹证寒湿闭阻，瘀血阻滞引起的关节疼痛和关节肿胀等症的治疗。

一、药理、毒理、药效试验

(1) 对肉芽肿模型的抗炎作用：取SD大鼠50只，雌雄各半，体重(177±74.5)g，随机分为5组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(10.0g/kg)；薏辛除湿止痛胶囊组大剂量组(2.4g/kg)，中剂量组(1.6g/kg），小剂量组(0.8g/kg)，氢化可的松组(5mg/kg)。各组实验前灌胃给药3天，实验后连续给药7天，共给药10天，每天给药一次；试验结果表明，薏辛除湿止痛胶囊与氢化可的松与空白对照组比较，薏辛除湿止痛胶囊能显著减轻SD种大鼠棉球肉芽肿重量，氢化可的松抑制肉芽肿形成作用更显著。

(2) 对关节炎的作用：取SD大鼠50只，雌雄各半，体重174±8.4g，随机分为5组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水（10.0g/kg）；薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(2.4g/kg），中剂量组(1.6ml/kg)，小剂量组(0.8g/kg)，地塞米松磷酸钠组(0.025%/1 ml/kg)。各组大鼠分别灌胃给药，药物容积为10.0ml/kg，每天给药一次，连续给药5天，第6天各组大鼠灌胃给药60分钟后，将1%角叉菜胶注人大鼠右足趾腿膜下引起炎症。每隔1小时以容积测定每只大鼠右足容积变化，以左足为对照，以左右踝关节及足趾容积之差为肿胀程度，记录给药后1~4小时足肿胀度。试验表明，薏辛除湿止痛胶囊组大剂量组与中剂量组显著抑制角叉菜胶引起SD种大鼠足肿胀作用，证明薏辛除湿止痛胶囊具有对抗角叉菜胶致炎性反应的效应。

(3) 镇痛作用：取昆明种小鼠50只，雌性，体重(19±7)，随机分为5组，每组10只二分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(70m/kg）；阳性对照组灌胃给予乙酰水杨酸1.4扩k3;薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(2.4g/kg），中剂量组(1.6g/kg），小剂量组(0.8g/kg），实验用小鼠在给药前先测定每只小鼠痛阀，共测2次，以平均值不超过30秒为合格。以上各组动物灌胃每日1次，连续给药7天。第8天给药1小时后，用夹层铁皮水浴箱恒温流器使水浴温度保持在(55±0.5)℃，将各组小鼠分别置于热板上，用秒表记录由小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间（潜伏期)作为痛阀指标，计算其平均值。结果表明薏辛除湿止痛胶囊大剂重

量、中剂量、小剂量组显著提高热刺激引起的昆明种小鼠痛阀值，说明薏辛除湿止痛胶囊具有镇痛作用。镇痛作用试验（扭体法）：取昆明种小鼠50只，体重（20±13)g，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(0.2ml/10g）；阳性对照组给予盐酸吗啡10mg/kg，薏辛除湿止痛胶囊大剂量组（2.4g/kg)，中剂量组(1.6g/kg），小剂量组(0.8g/kg)，口服给药每日r次，连续给药7天，第8天给药30分钟后，记录15分钟内出现扭体反应动物数，计算药物镇痛百分率。结果表明薏辛除湿止痛胶囊大剂量、中剂量组显著提高小鼠镇痛百分率，证明薏辛除湿止痛胶囊对小鼠有镇痛作用。

(4) 耐疲劳作用（游泳耗竭法）：取健康昆明种小鼠40只，体重(9±2)g，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(0.1ml/10g)；薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(24mg/10g)，中剂量组（16mg/10g），小剂量组(8mg/10g)，连续灌胃给药7天，每日1次。第8天将小鼠放入一个长55cm，宽38cm，壁直形深34cm，水深24cm容器内，水温保持在(20±0.5)℃，每次放入5只小鼠，记录从放入水容器到小鼠死亡时间。结果表明，薏辛除湿止痛胶囊显湿止痛胶囊有显著的抗疲劳作用。

(5) 耐缺氧作用：试验取健康昆明种小鼠40只，体重(20±3)g，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐（0.1ml/10g）；薏辛除湿止痛胶囊大剂量组（24mg/10g），中剂量组（16mg/10g）,小剂量组（8mg/10g），连续灌胃给药7天，每日1次，实验前小鼠禁食24小时。第8天将小鼠放入10ml的磨口瓶中，瓶口密封，观察小鼠死亡情况，记录从放入瓶内至小鼠死亡时间。结果表明，意辛除湿止痛胶囊可延长昆明种小鼠存活时间，有明显的耐缺氧作用。

(6) 耐寒试验：取健康雄性昆明种小鼠40只，体重(21±14)g，随机分为4组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予蒸馏水(0.2ml/10g)，薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(<24mg/10g),中剂量组(16mg/10g)，小剂量组(8mg/10g)，连续灌胃给药7天，每日1次。第8天将小鼠分别放入-10℃的冰柜内，观察小鼠从放入冰柜内至小鼠死亡时间，以衡量小鼠的耐寒能力。实验表明，薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组、小剂量组均可显著延长昆明种小鼠耐寒试验的死亡时间，证明具有增强机体御寒能力作用。

(7) 对免疫功能的影响试验：共做两项即小鼠血清抗体水平检验(溶血素积数法测定法)和淋巴细胞增殖反应(MTT比色法实验)：结果表明，薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组均可抑制昆明种小鼠抗体产生，降低血清中溶血素积数，井使淋巴细胞增殖反应降低，证明薏辛除湿止痛胶囊对免疫功能有调节作用。

(8) 对佐剂性关节炎有关作用试验：取SD大鼠50只，雌雄各半，体重（150~200)g，随机分为5组，每组10只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(10.0g/kg）；薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(3.0g/kg)，中剂量组(2.0gkg)，小剂量组(1.0g/kg），氢化可的松组(6.5mg/kg）；各组大鼠先测量左右后肢踝关节周长，然后分别灌服薏辛除湿止痛胶囊水溶液、氢化可的松溶液和生理盐水，连续给药24天，第1天给药7小时后，每鼠右后足趾皮下注射弗氏完全佐剂0.1ml。随后隔天测量大鼠左、右后周长，并观察大鼠耳红斑，尾部结节等出现情况。试验结果表明，薏辛除湿止痛胶囊对佐剂引起的SD种大鼠原发性和继发性损害有显著的抑制作用。

(9) 对皮肤毛细血管通透性的影响：取成年家免20只，体重(1.7±0.6)kg，雌雄各半，随机分为5组，每组4只。分设空白对照组，灌胃给予生理盐水(10.0ml/kg）；薏辛除湿止痛胶囊大剂量组（3.0g/kg），中剂量组(2.0g/kg)，小剂量组(1.0g/kg），氢化可的松组（5mg/kg）;各组动物灌胃给药，每日1次，连续5天，第6天将每只家兔背部两侧各剃毛约4m×6cm,以暴露皮肤便于观察炎症反应染色程度。各组家免给药1小时后分别从耳缘静脉注射0.5%伊文思蓝溶液1ml/kg，并立即于各免背部两侧剃毛部位的中央皮内注射0.1%磷酸组织液0.1ml，以形成皮丘，记录注射时间，观察并记录各免皮肤蓝染的初现时间。试验表明，薏辛除湿止痛胶囊可使组织胺引起家兔的伊文思蓝致的蓝染面积显著缩小，皮肤蓝染初现时间延长。证明薏辛除湿止痛胶囊具有抑制家免皮肤毛细血管通透性的药理作用。

(10) 对大鼠肠系膜微循环的影响试验：取SD大鼠40只，雌雄不限，体重(228±14)g,实验大鼠禁食（不禁水）24小时后，戊巴比妥钠麻醉，将肠系膜置于透明小池内，灌流小池充以30℃的15ml洛氏营养液，采用双目倒置显微镜放大80倍进行观察测量。薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(44%)，中剂量组(22%)，小剂量组(11%)，维拉帕米0.75%作为阳性对照。每组10只大鼠，以上药品分别向灌流小池内加0.15ml,持续作用30分钟后，再次观察记录；采用前后自身对照。试验结果表明，薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组可显著加快SD种大鼠肠系膜毛细血管血液流动速度，但扩张毛细血管作用不明显，提示该药具有改善SD种大鼠微循环的作用。

二、急性毒性试验

试验取健康昆明种小鼠40只，体重(19±3)g,薏辛除湿止痛胶囊浓缩成50%混悬液，剂量0.2g/10.0g,每日2次，连续给药7天，无一只小鼠死亡，7天后将全部小鼠脱颈椎处死，进行尸体解剖，未发现动物心、肝、肺、肾、胃等脏器有显著异常现象。表明薏辛除湿止痛胶囊最大耐受量大于20.0g/kg。

三、长期毒性试验

薏辛除湿止痛胶囊以大、中、小剂量组，对大鼠连续3个月长期毒性实验观察。结果薏辛除湿止痛胶囊以大、中、剂量组在长期给药75天后，可使大鼠体重低于对照组大鼠；薏辛除湿止痛胶囊以大、中剂量组在长期给药3个月后，未发现明显的毒性反应。

总之，薏辛除湿止痛胶囊有显著的消肿止痛、散寒除湿、活血通络功能；对关节畸形有明显的预防和修复作用；对免疫系统有明显的双向调节作用。急、长毒实验表明薏辛除湿止痛胶囊对小鼠、大鼠无毒性，无明显副作用。

四、临床试验

1995 年在西安医科大学第一附属医院、第二附属医院和陕西省中医药研究院附属医院、陕西省人民医院4家单位采用随机抽样分组进行了临床试验。共观察病例390例，其中试验组300例，男125例，女175例；年龄最大者65岁，最小者18岁；病程最长者152个月，最短者6个月；对照组（壮骨关节丸）90例，男41例，女49例；年龄最大者65岁，最小者18岁；病程最长者136个月，最短者4个月；疗程均为30天。观察结果：治疗组总显效担56.00%，总有效率94.33%；对照组总显效31.11%,总有效率79.67%；两组总显效率有非常显著差异(p<0.01),总有效率有显著差异(p<0.05)。薏辛除湿止痛胶囊对风湿、类风湿关节炎均具有显著的治疗和康复作用。对临床表现的主要症状有显著治疗和改善作用，同时对活动期出现的抗“0"、血沉、类风湿因子等实验室检查指标异常有很快的恢复作用，未发现有不良反应。

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