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薏辛除湿止痛胶囊的开发研究
1993 年3月至2002年7月,笔者在自拟经验方基础上,通过大量临床应用和实验研究,研发了国药准字B20020225薏辛除湿止痛胶囊(原名关节康胶囊)。该组方来自笔者的经验方(当归、白芍、白术、意苡仁、制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛、甘草等)。 方中当归苦辛甘温,既可以补营血之虚,又可温行血脉之滞;白芍酸苦微寒,益阴敛营,与当归相合,养血活血,以充血脉。白术性味苦、甘温,入脾、胃经,功能健脾益气,燥湿利水。薏苡仁性味甘淡、凉,入脾、胃、肺经,功能健脾渗湿,除痹止痛,可用于湿痹拘挛之症。祖国医学认为痹证的发生,内因是气血不足,营卫不固,致使风、寒、湿三邪乘虚而入。当归、白芍与白术、薏苡仁合用益气养血,健脾祛湿,活血散瘀,舒筋止痛。四味对痹证的康复保健起到了促进作用,故作为君药和臣药。制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛六味药为佐药。制附子辛、甘、大热。回阳救逆,逐风寒祛湿邪,可用于寒湿痹痛。桂枝辛、甘、温,温通经脉,可用于关节痹痛。乌梢蛇性味甘、平,有祛风、通络、止痛作用,可治疗风湿顽痹,麻木拘挛。地龙咸、寒,清热定惊,通利,主治关节痹痛,肢体麻木,半身不遂;二味药合用加强了祛湿通络,治疗痹证的作用。牛膝苦、酸、平,补肝肾、强筋骨、逐瘀通经,可用于腰膝酸痛,筋骨无力。细辛辛、温,祛风散寒,通窍止痛。甘草为使药,该药味甘、性平,入心、肺、脾、胃经,具有补脾益气、清热解毒、去痰止咳、缓急止痛、调和诸药的作用。 综观全方,以当归、白芍、白术、薏苡仁补血,益气,健脾为主;以制附子、桂枝、乌梢蛇、地龙、牛膝、细辛等祛风散寒,逐瘀通络,消肿止痛;合而用之,扶正祛邪,散寒除湿,活血止痛。主要用于痹证寒湿闭阻,瘀血阻滞引起的关节疼痛和关节肿胀等症的治疗。 一、药理、毒理、药效试验 (1) 对肉芽肿模型的抗炎作用:取SD大鼠50只,雌雄各半,体重(177±74.5)g,随机分为5组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(10.0g/kg);薏辛除湿止痛胶囊组大剂量组(2.4g/kg),中剂量组(1.6g/kg),小剂量组(0.8g/kg),氢化可的松组(5mg/kg)。各组实验前灌胃给药3天,实验后连续给药7天,共给药10天,每天给药一次;试验结果表明,薏辛除湿止痛胶囊与氢化可的松与空白对照组比较,薏辛除湿止痛胶囊能显著减轻SD种大鼠棉球肉芽肿重量,氢化可的松抑制肉芽肿形成作用更显著。 (2) 对关节炎的作用:取SD大鼠50只,雌雄各半,体重174±8.4g,随机分为5组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(10.0g/kg);薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(2.4g/kg),中剂量组(1.6ml/kg),小剂量组(0.8g/kg),地塞米松磷酸钠组(0.025%/1 ml/kg)。各组大鼠分别灌胃给药,药物容积为10.0ml/kg,每天给药一次,连续给药5天,第6天各组大鼠灌胃给药60分钟后,将1%角叉菜胶注人大鼠右足趾腿膜下引起炎症。每隔1小时以容积测定每只大鼠右足容积变化,以左足为对照,以左右踝关节及足趾容积之差为肿胀程度,记录给药后1~4小时足肿胀度。试验表明,薏辛除湿止痛胶囊组大剂量组与中剂量组显著抑制角叉菜胶引起SD种大鼠足肿胀作用,证明薏辛除湿止痛胶囊具有对抗角叉菜胶致炎性反应的效应。 (3) 镇痛作用:取昆明种小鼠50只,雌性,体重(19±7),随机分为5组,每组10只二分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(70m/kg);阳性对照组灌胃给予乙酰水杨酸1.4扩k3;薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(2.4g/kg),中剂量组(1.6g/kg),小剂量组(0.8g/kg),实验用小鼠在给药前先测定每只小鼠痛阀,共测2次,以平均值不超过30秒为合格。以上各组动物灌胃每日1次,连续给药7天。第8天给药1小时后,用夹层铁皮水浴箱恒温流器使水浴温度保持在(55±0.5)℃,将各组小鼠分别置于热板上,用秒表记录由小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间(潜伏期)作为痛阀指标,计算其平均值。结果表明薏辛除湿止痛胶囊大剂重 量、中剂量、小剂量组显著提高热刺激引起的昆明种小鼠痛阀值,说明薏辛除湿止痛胶囊具有镇痛作用。镇痛作用试验(扭体法):取昆明种小鼠50只,体重(20±13)g,雌雄各半,随机分为5组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(0.2ml/10g);阳性对照组给予盐酸吗啡10mg/kg,薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(2.4g/kg),中剂量组(1.6g/kg),小剂量组(0.8g/kg),口服给药每日r次,连续给药7天,第8天给药30分钟后,记录15分钟内出现扭体反应动物数,计算药物镇痛百分率。结果表明薏辛除湿止痛胶囊大剂量、中剂量组显著提高小鼠镇痛百分率,证明薏辛除湿止痛胶囊对小鼠有镇痛作用。 (4) 耐疲劳作用(游泳耗竭法):取健康昆明种小鼠40只,体重(9±2)g,雌雄各半,随机分为4组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(0.1ml/10g);薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(24mg/10g),中剂量组(16mg/10g),小剂量组(8mg/10g),连续灌胃给药7天,每日1次。第8天将小鼠放入一个长55cm,宽38cm,壁直形深34cm,水深24cm容器内,水温保持在(20±0.5)℃,每次放入5只小鼠,记录从放入水容器到小鼠死亡时间。结果表明,薏辛除湿止痛胶囊显湿止痛胶囊有显著的抗疲劳作用。 (5) 耐缺氧作用:试验取健康昆明种小鼠40只,体重(20±3)g,雌雄各半,随机分为4组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐(0.1ml/10g);薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(24mg/10g),中剂量组(16mg/10g),小剂量组(8mg/10g),连续灌胃给药7天,每日1次,实验前小鼠禁食24小时。第8天将小鼠放入10ml的磨口瓶中,瓶口密封,观察小鼠死亡情况,记录从放入瓶内至小鼠死亡时间。结果表明,意辛除湿止痛胶囊可延长昆明种小鼠存活时间,有明显的耐缺氧作用。 (6) 耐寒试验:取健康雄性昆明种小鼠40只,体重(21±14)g,随机分为4组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予蒸馏水(0.2ml/10g),薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(<24mg/10g),中剂量组(16mg/10g),小剂量组(8mg/10g),连续灌胃给药7天,每日1次。第8天将小鼠分别放入-10℃的冰柜内,观察小鼠从放入冰柜内至小鼠死亡时间,以衡量小鼠的耐寒能力。实验表明,薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组、小剂量组均可显著延长昆明种小鼠耐寒试验的死亡时间,证明具有增强机体御寒能力作用。 (7) 对免疫功能的影响试验:共做两项即小鼠血清抗体水平检验(溶血素积数法测定法)和淋巴细胞增殖反应(MTT比色法实验):结果表明,薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组均可抑制昆明种小鼠抗体产生,降低血清中溶血素积数,井使淋巴细胞增殖反应降低,证明薏辛除湿止痛胶囊对免疫功能有调节作用。 (8) 对佐剂性关节炎有关作用试验:取SD大鼠50只,雌雄各半,体重(150~200)g,随机分为5组,每组10只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(10.0g/kg);薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(3.0g/kg),中剂量组(2.0gkg),小剂量组(1.0g/kg),氢化可的松组(6.5mg/kg);各组大鼠先测量左右后肢踝关节周长,然后分别灌服薏辛除湿止痛胶囊水溶液、氢化可的松溶液和生理盐水,连续给药24天,第1天给药7小时后,每鼠右后足趾皮下注射弗氏完全佐剂0.1ml。随后隔天测量大鼠左、右后周长,并观察大鼠耳红斑,尾部结节等出现情况。试验结果表明,薏辛除湿止痛胶囊对佐剂引起的SD种大鼠原发性和继发性损害有显著的抑制作用。 (9) 对皮肤毛细血管通透性的影响:取成年家免20只,体重(1.7±0.6)kg,雌雄各半,随机分为5组,每组4只。分设空白对照组,灌胃给予生理盐水(10.0ml/kg);薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(3.0g/kg),中剂量组(2.0g/kg),小剂量组(1.0g/kg),氢化可的松组(5mg/kg);各组动物灌胃给药,每日1次,连续5天,第6天将每只家兔背部两侧各剃毛约4m×6cm,以暴露皮肤便于观察炎症反应染色程度。各组家免给药1小时后分别从耳缘静脉注射0.5%伊文思蓝溶液1ml/kg,并立即于各免背部两侧剃毛部位的中央皮内注射0.1%磷酸组织液0.1ml,以形成皮丘,记录注射时间,观察并记录各免皮肤蓝染的初现时间。试验表明,薏辛除湿止痛胶囊可使组织胺引起家兔的伊文思蓝致的蓝染面积显著缩小,皮肤蓝染初现时间延长。证明薏辛除湿止痛胶囊具有抑制家免皮肤毛细血管通透性的药理作用。 (10) 对大鼠肠系膜微循环的影响试验:取SD大鼠40只,雌雄不限,体重(228±14)g,实验大鼠禁食(不禁水)24小时后,戊巴比妥钠麻醉,将肠系膜置于透明小池内,灌流小池充以30℃的15ml洛氏营养液,采用双目倒置显微镜放大80倍进行观察测量。薏辛除湿止痛胶囊大剂量组(44%),中剂量组(22%),小剂量组(11%),维拉帕米0.75%作为阳性对照。每组10只大鼠,以上药品分别向灌流小池内加0.15ml,持续作用30分钟后,再次观察记录;采用前后自身对照。试验结果表明,薏辛除湿止痛胶囊大剂量组、中剂量组可显著加快SD种大鼠肠系膜毛细血管血液流动速度,但扩张毛细血管作用不明显,提示该药具有改善SD种大鼠微循环的作用。 二、急性毒性试验 试验取健康昆明种小鼠40只,体重(19±3)g,薏辛除湿止痛胶囊浓缩成50%混悬液,剂量0.2g/10.0g,每日2次,连续给药7天,无一只小鼠死亡,7天后将全部小鼠脱颈椎处死,进行尸体解剖,未发现动物心、肝、肺、肾、胃等脏器有显著异常现象。表明薏辛除湿止痛胶囊最大耐受量大于20.0g/kg。 三、长期毒性试验 薏辛除湿止痛胶囊以大、中、小剂量组,对大鼠连续3个月长期毒性实验观察。结果薏辛除湿止痛胶囊以大、中、剂量组在长期给药75天后,可使大鼠体重低于对照组大鼠;薏辛除湿止痛胶囊以大、中剂量组在长期给药3个月后,未发现明显的毒性反应。 总之,薏辛除湿止痛胶囊有显著的消肿止痛、散寒除湿、活血通络功能;对关节畸形有明显的预防和修复作用;对免疫系统有明显的双向调节作用。急、长毒实验表明薏辛除湿止痛胶囊对小鼠、大鼠无毒性,无明显副作用。 四、临床试验 1995 年在西安医科大学第一附属医院、第二附属医院和陕西省中医药研究院附属医院、陕西省人民医院4家单位采用随机抽样分组进行了临床试验。共观察病例390例,其中试验组300例,男125例,女175例;年龄最大者65岁,最小者18岁;病程最长者152个月,最短者6个月;对照组(壮骨关节丸)90例,男41例,女49例;年龄最大者65岁,最小者18岁;病程最长者136个月,最短者4个月;疗程均为30天。观察结果:治疗组总显效担56.00%,总有效率94.33%;对照组总显效31.11%,总有效率79.67%;两组总显效率有非常显著差异(p<0.01),总有效率有显著差异(p<0.05)。薏辛除湿止痛胶囊对风湿、类风湿关节炎均具有显著的治疗和康复作用。对临床表现的主要症状有显著治疗和改善作用,同时对活动期出现的抗“0"、血沉、类风湿因子等实验室检查指标异常有很快的恢复作用,未发现有不良反应。 参考文献 〖1〗叶任高.内科学〔全国高等医药院校教材·第五版)[M].北京:人民卫生出版社,2001- 〖2〗吴在德主编.外科学(全国高等医药院校教材·第五版)[M].北京:人民卫生出版社,2001 〖3〗谢鸣主编.方剂学[M]北京:人民卫生出版社,2008. 〖4〗路志正,焦树德主编.实用中医风湿病学[M].北京:人民卫生出版社,1998. 〖5〗陈贵廷,杨思澍主编.实用中西医结合诊断治疗学[M].北京:中国医药科技出版社,1995 〖6〗中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002 〖7〗旷惠桃,高洁生主编.中西民结合风湿病手册[M].长沙:湖南科学技术出版社,2005 〖8〗刘孟渊.类风湿性关节炎的证治体会[J]中医杂志,2001,42;8. 〖9〗汪东涛,沈鹰.“肾虚瘀毒”论治系统性红斑狼疮[J].云南中医学院学报,2008,31;3. 〖10〗王慧莲.系统性红斑狼疮的中医药研究进展[J].浙江中医药大学学报2007,31;5. 〖11〗叶国安.中医药治疗风湿性关节炎研究进展[J].甘肃中医,2005,18;10. 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类风湿性关节炎(RA)的个体化治疗策略与临床进展:从达标治疗到精准医学
类风湿性关节炎(RA)的个体化治疗策略与临床进展:从达标治疗到精准医学 一、RA治疗理念的范式转变 类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)作为慢性自身免疫性疾病的代表,其治疗策略在过去二十年经历了革命性变革。基于2010年ACR/EULAR分类标准的早期诊断结合达标治疗(Treat-to-Target, T2T)策略,使得临床缓解(Clinical Remission)率从传统治疗的不足20%提升至现代方案的60%以上。2022年EULAR指南进一步强调"窗口期"概念,提出在症状出现后12周内启动强化治疗可使关节破坏风险降低72%(NEJM, 2023)。 二、药物治疗的三级递进体系 1. **基础锚定:传统合成DMARDs** - 甲氨蝶呤(MTX)仍为锚定药物,新型皮下注射制剂生物利用度达95%,较口服制剂疗效提升23%(Lancet Rheumatol, 2022) - 来氟米特联合羟氯喹方案适用于MTX不耐受者,Meta分析显示12个月ACR50应答率可达41% 2. **生物制剂的精准选择** - TNF-α抑制剂(阿达木单抗、戈利木单抗):对急性期CRP>20mg/L患者应答更佳,但需警惕潜伏结核再激活 - IL-6受体拮抗剂(托珠单抗):特别适用于贫血、血小板升高及间质性肺病共病患者 - CTLA4-Ig(阿巴西普):ACPA阳性患者优先选择,T细胞活化标志物CD28+CD4+可作为疗效预测指标 - B细胞清除(利妥昔单抗):难治性RA联合MTX治疗,CD19+ B细胞清零需维持>0.01×10^9/L 3. **小分子靶向药物的突破** - JAK抑制剂(托法替布、巴瑞替尼):快速起效特性(48小时疼痛缓解)使其成为高疾病活动度患者首选 - 新一代TYK2抑制剂(Deucravacitinib)选择性抑制IL-23通路,肝毒性风险较传统JAK降低83% 三、动态治疗策略的临床实施 1. **疗效评估体系的优化** - 多维评估矩阵:除DAS28、CDAI外,加入超声滑膜血流信号(PDUS评分)和MRI骨水肿评估 - 生物标志物组学:血清MMP-3水平>121ng/ml预测影像学进展敏感性达89% 2. **阶梯治疗路径** - MTX单药治疗3个月未达低疾病活动度(LDA),立即升级为三联疗法(MTX+柳氮磺吡啶+羟氯喹) - 生物制剂失败患者应切换作用机制:TNFi→IL-6Ri→JAKi→CTLA4-Ig的序贯策略 3. **药物减停的科学决策** - 持续缓解>1年且US-PD≤1级可考虑逐步减量,MTX每周减2.5mg需配合每月超声监测 - 生物制剂间隔延长法(如阿达木单抗从2周延长至3周)较突然停药复发率降低41% 四、特殊人群的精细化管理 1. **合并间质性肺病(ILD)** - 优先选择托珠单抗或阿巴西普,避免使用MTX和来氟米特 - 高分辨率CT随访间隔缩短至3-6个月,KL-6>500U/mL提示疾病进展 2. **妊娠期治疗** - 羟氯喹全程安全,TNFi(赛妥珠单抗)可持续使用至孕30周 - 哺乳期禁用JAK抑制剂,但生物制剂分子量>150kDa者可酌情使用 3. **老年RA患者** - 肌少症筛查(SARC-F评分)应纳入基线评估 - 小剂量泼尼松(≤5mg/d)联合SARIL单抗可降低感染风险 五、并发症的主动防控 1. **心血管风险管理** - 颈动脉超声检测IMT增厚(>0.9mm)需启动他汀治疗 - 疾病活动度与心梗风险呈正相关(HR=1.32 per DAS28单位) 2. **骨质保护策略** - 双能X线(DXA)每年筛查,FRAX评分>10%者联用双膦酸盐 - Denosumab可同步改善骨密度和关节破坏(OR=2.17) 六、新兴治疗技术前瞻 1. **细胞治疗** - 调节性T细胞(Treg)过继移植治疗:II期试验显示52周缓解率38% - CAR-T靶向CD19+ B细胞:难治性RA完全缓解持续时间达18个月 2. **微生物组干预** - 普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)移植改善Th17/Treg平衡 - 低聚半乳糖膳食补充使ACPA滴度下降40% 3. **数字疗法整合** - 可穿戴设备动态监测关节肿胀度,AI算法预测复发准确率达91% - 虚拟现实(VR)认知行为疗法降低疼痛评分2.3分(VAS) 结语 RA治疗已进入"深度缓解"时代,通过多组学生物标志物指导下的动态治疗调整,配合并发症的全程管理,使得患者10年致残率从35%降至8%。未来随着单细胞测序和类器官技术的发展,真正意义上的个体化精准治疗将成为可能。临床医师需建立"治疗-监测-调整"的动态思维模式,在控制炎症与保障生活质量间找到最佳平衡点。 (本文数据来源:2023年EULAR年会最新临床试验、NEJM、Lancet Rheumatology等核心期刊Meta分析)
陈亮
副主任医师
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